Itachi Uchiha war als Junge der Stolz des Uchiha Clans und galt als Genie. Bereits mit 7 Jahren schloss er die Akademie ab, wurde drei Jahre später Chunin und weitere drei Jahre später schon zum Anführer einer ANBU Einheit. Doch je grösser sein Erfolg wurde, desto mehr widerte ihn sein eigener Clan an. Er hatte das Gefühl, dass sie ihre Macht nicht bis zum Limit ausnutzen und verweichlicht waren. Ausserdem war er nicht damit einverstanden, dass alle das Geheimnis ihres Clans, welches schon seit der Entstehung des Clans versteckt wird, nicht offenbaren. Im Endeffekt ging er sogar so weit, dass er seinen besten Freund, Shisui Uchiha, tötete, um dadurch die Macht des Mangekyou Sharingan zu erhalten und dann alle Mitglieder seines eigenen Clans umbrachte, bis auf seinen kleinen Bruder Sasuke. Bei diesem hatte er das Gefühl, dass er für seine Pläne noch von Nutzen sein könnte, weshalb er ihm befohlen hatte, ihn zu hassen und zu verachten, damit er es eines Tages schaffen könnte, so stark zu werden wie er es ist.

Nachdem er seinen Clan vernichtet hatte, floh Itachi aus Konoha und schloss sich der mysteriösen Akatsuki Organisation an. Erst viele Jahre später kehrte er nach Konoha zurück, um mit seinem Partner Kisame Hoshigaki den Jinchuuriki des Kyubi, Naruto Uzumaki, gefangen zu nehmen. Bei dieser Operation wurde er allerdings sowohl von Kakashi Hatake, seinem kleinen Bruder Sasuke als auch dem Sannin Jiraiya gestört. Sasuke dachte, dass sein Erfolg bis zum damaligen Zeitpunkt und die Fähigkeiten, welche er sich bis dahin angeeignet hatte, reichen würden, um Itachi zu besiegen, doch dieser konnte ihn durch die Macht des Mangekyou Sharingan mit Leichtigkeit besiegen. Nach diesem Zusammenstoss mussten Itachi und Kisame jedoch fliehen, weil Jiraiya ihnen überlegen war. Sasuke jedoch, als er durch Tsunade geheilt worden war, hegte von nun an einen Hass gegen Naruto, weil sein Bruder sich nach langer Zeit nicht auch nur ein bisschen für ihn, sondern nur für Naruto interessiert hatte. So fasste Sasuke auch den Entschluss, Konoha zu verlassen, weil er dort nichts lernen kann, und ging zu Orochimaru.

In den nächsten zwei Jahren, in denen Naruto auf seiner Trainingsreise war, hatten Itachi und Kisame andere Ziele, als ihn zu verfolgen. Stattdessen halfen sie bei Akatsuki, die Ziele der Organisation zu verwirklichen. So meldeten sie sich freiwillig, als Sasori und Deidara den Kazekage Gaara gefangen genommen hatten, um die Ninja aus Konoha aufzuhalten und so Zeit zu sichern, damit die anderen Mitglieder das Bijuu aus dem Körper von Gaara entfernen konnten. Bei diesem Kampf traf Itachi auf die Gruppe von Naruto Uzumaki, Kakashi Hatake, Sakura Haruno und der Kunoichi aus Suna, Chiyo. Bei diesem Kampf zeigte sich wieder einmal Itachis Können, da er, begrenzt auf nur einen Bruchteil seiner eigentlichen Kräfte, trotzdem die Möglichkeit hatte, Naruto in ein enorm effektives Genjutsu zu verstricken. Doch konnte dieses durchbrochen werden und, mit der Hilfe von Kakashi, schaffte es Naruto auch, durch seine neue Technik, das Odama Rasengan, Itachi zu besiegen. Danach offenbarte sich auch, dass der Körper, welchen Itachi bei dieser Aktion benutzt und geopfert hatte, ein ehemaliges Ratsmitglied von Suna, Yuura, war

Zu einem späteren Zeitpunkt, nachdem Sasuke Orochimaru umgebracht und einen Teil seiner Kräfte absorbiert hatte, wurde Itachi etwas klar. Bis jetzt ist noch nicht bekannt, was es ist, jedoch scheint es etwas mit den wahren Zielen von Akatsuki zu tun zu haben. Gemeinsam mit Kisame machte er sich so auch auf den Weg, um seinen kleinen Bruder zu treffen. Nachdem Sasuke nun auch noch den Kampf gegen Deidara gewonnen und diesen in den Selbstmord getrieben hatte, machte auch er sich auf die Suche nach Itachi. Als er in einer Höhle auf ihn traf, verwickelte er diesen sofort in einen Kampf, welcher sich zu seinen Gunsten entwickelte. Jedoch wurde schnell klar, dass er nur gegen einen Doppelgänger seines Bruders gekämpft hatte, als er diesen tötete. Der Doppelgänger wies ihn an, so schnell es geht zum Hauptquartier des Uchiha Clan zu kommen, damit sie dort ihren wahren Kampf austragen können.

Bei diesem Hauptquartier angekommen, trennte sich Sasuke von seinem Team und machte sich auf den Weg zu Itachi. Diesen fand er auch im Tempelgebäude vor, wo er auf einem steinernen Thron sass. Schnell begannen die Beiden ihren Kampf und erneut zeigte sich, dass Sasuke bedeutend stärker geworden war, doch wie schon zu vor kämpfte er nur gegen einen Doppelgänger. Doch auch Itachi fiel auf diesen Trick herein und wurde so von Sasuke überrascht, als dieser sich hinter den Thron geschlichen hatte und seinen Bruder mit seinem Schwert durchbohrt hatte. Jetzt wollte er nur noch eine letzte Frage beantwortet haben, bevor er dem Kampf ein Ende bereitet...

Ein harter Kampf der Brüder folgte, in dem sich die beiden nichts schenkten. Nachdem sie sich zu Anfang nur auf der Ebene von Genjutsu bekämpften, griffen sie sich danach mit Ninjutsu an und gaben alles. Itachi erzählte Sasuke die ganze Geschichte des Sharingan und erzählte ihm auch alles über Madara Uchiha, ihren Vorfahren. Sasuke will es zuerst nicht glauben, doch musste er sich nach einiger Zeit eingestehen, dass Itachi wohl Recht hat. Dennoch beenden sie ihren Kampf nicht und während Sasuke seine stärste Technik einsetzt, offenbart Itachi seine stärkste Technik: Susanoo. Mit dieser schafft er es nicht nur, Sasukes Angriff abzuwehren, sondern auch noch Orochimaru, der aus Sasukes Körper fliehen wollte, in eine andere Dimension zu verbannen. Allerdings kostete ihn diese Technik zu viel Kraft, sodass er am Ende des Kampfes Sasuke schnell noch alle seine Techniken überträgt, bevor er tot zusammenbricht...